自然胚胎和合成胚胎并排显示出相似的大脑和心脏形成。图片来源:Amadei和Handford
来自剑桥大学的科学家们已经用老鼠干细胞创造了模型胚胎，这些胚胎形成了大脑、跳动的心脏和身体其他所有器官的基础。它代表了再造生命最初阶段的新途径。
由Magdalena Zernicka-Goetz教授领导的研究团队开发了没有卵子或精子的胚胎模型。相反，他们使用的是干细胞——人体的主细胞，它可以发展成人体几乎任何类型的细胞。
通过引导在哺乳动物早期发育中发现的三种干细胞，使它们开始相互作用，研究人员模拟了实验室中的自然过程。通过诱导一组特定基因的表达，并为它们的相互作用建立一个独特的环境，科学家们能够让干细胞彼此“交谈”。
干细胞自组织成结构，经过连续的发育阶段，直到它们有跳动的心脏和大脑的基础。它们还有卵黄囊，胚胎在最初的几周内从那里发育和获取营养。与其他合成胚胎不同的是，剑桥大学开发的模型达到了整个大脑(包括前半部分)开始发育的阶段。这是一个比其他干细胞衍生模型更进一步的发展点。
据该团队称，他们的研究结果可以帮助研究人员理解为什么有些胚胎失败，而另一些则继续发育成健康的妊娠。此外，研究结果可用于指导人工合成人体器官移植的修复和开发。这项研究是十多年研究的结果，逐步导致越来越复杂的胚胎样结构，于2022年8月25日发表在《自然》杂志上。
自然胚胎和合成胚胎并排显示出相似的大脑和心脏形成。图片来源:Amadei和Handford
剑桥大学生理、发育和神经科学系哺乳动物发育和干细胞生物学教授Zernicka-Goetz说:“我们的小鼠胚胎模型不仅发育出了大脑，还发育出了跳动的心脏，以及构成身体的所有成分。”“我们能走到这一步真是难以置信。这是我们社区多年来的梦想，也是我们十年来工作的主要焦点，现在我们终于实现了。”
形成胚胎的组织和连接胚胎与母亲的组织之间的“对话”对于人类胚胎的健康发育是必要的。三种不同类型的干细胞在受精后的第一周开始形成;其中一种最终会发育成身体组织，而另外两种则支持胚胎的发育。其中一种胚胎外干细胞类型将成为胎盘，它连接胎儿和母亲，并提供氧气和营养。第二个是卵黄囊，胚胎在这里生长，并在早期发育中获得营养。
当这三种类型的干细胞开始相互发送机械和化学信号，指示胚胎如何正常发育时，许多妊娠就失败了。
加州理工学院生物学和生物工程教授Zernicka-Goetz说:“很多怀孕都是在这个时候，在大多数女性意识到自己怀孕之前就失败了。”“这段时间是怀孕之后所有其他事情的基础。如果出了问题，怀孕就会失败。”
实验室的Zernicka-Goetz教授。图片来源:剑桥大学
在过去的十年里，剑桥大学Zernicka-Goetz教授的团队一直在研究怀孕的早期阶段，以了解为什么有些怀孕失败，有些怀孕成功。
Zernicka-Goetz说:“干细胞胚胎模型很重要，因为它使我们能够在通常情况下由于将微小胚胎植入母亲的子宫而对我们隐藏的发育阶段了解其结构。”“这种可访问性使我们能够操纵基因，以了解它们在模型实验系统中的发育作用。”
为了指导合成胚胎的发育，科学家们将代表三种组织类型的培养干细胞以适当的比例和环境组合在一起，以促进它们的生长和相互交流，最终自我组装成胚胎。
研究小组发现，胚胎外细胞通过化学信号向胚胎细胞发出信号，但也通过机械或触摸，指导胚胎的发育。
Zernicka-Goetz说:“人类生命的这段时期是如此神秘，所以能够看到它是如何在培养皿中发生的，能够接触到这些个体干细胞，了解为什么这么多怀孕失败，以及我们可能如何防止这种情况的发生，这是非常特殊的。”“我们研究了当时不同类型干细胞之间必须发生的对话——我们展示了它是如何发生的，以及它是如何出错的。”
这项研究的一个主要进步是能够生成整个大脑，特别是大脑前部，这一直是合成胚胎发展的主要目标。这在Zernicka-Goetz的系统中起作用，因为这部分大脑需要来自胚胎外组织的信号才能发育。该团队认为这可能发生在他们2018年和2021年的研究中，他们使用相同成分的细胞在稍早的阶段发育成胚胎。现在，通过将发育再推进一天，他们可以肯定地说，他们的模型是第一个发出前脑，实际上是整个大脑发育信号的模型。
Zernicka-Goetz说:“这为在实验模型中研究神经发育机制提供了新的可能性。”“事实上，我们在论文中通过敲除一个已知的对神经管(神经系统的前身)的形成以及大脑和眼睛发育至关重要的基因，证明了这一原理。在没有这种基因的情况下，合成胚胎在大脑发育中显示出与携带这种突变的动物完全相同的已知缺陷。这意味着我们可以开始将这种方法应用于许多在大脑发育中具有未知功能的基因。”
虽然目前的研究是在小鼠模型上进行的，但研究人员正在开发类似的人类模型，有可能直接用于特定器官类型的生成，以了解关键过程背后的机制，否则不可能在真正的胚胎中研究。目前，英国法律只允许人类胚胎在发育后的第14天内在实验室进行研究。
如果Zernicka-Goetz团队开发的方法在未来被证明在人类干细胞上是成功的，它们也可以用于指导为等待移植的患者开发合成器官。
Zernicka-Goetz说:“世界上有很多人为了器官移植等了很多年。”“让我们的工作如此令人兴奋的是，从中得出的知识可以用来培养正确的合成人体器官，挽救目前失去的生命。利用我们掌握的关于成人器官形成过程的知识，也应该可以影响和治愈成人器官。
“这是向前迈出的不可思议的一步，是我的许多团队成员10年努力的结果——我从未想过我们会达到这个地步。你从不认为你的梦想会实现，但它们实现了。”
Magdalena Zernicka-Goetz教授取得了一项不可思议的科学突破。
仅从胚胎干细胞开始，在试管中合成出能够发育大脑和跳动心脏的小鼠胚胎，是十年工作的结晶。
玛格达解释说:
我对胚胎的奥秘非常着迷。每个胚胎都有一个相似的过程:一个细胞变成多个细胞，然后它们彼此交流，排列自己形成一个结构，为所有成年身体部位提供蓝图。但是胚胎细胞如何决定它们的命运，它们如何知道去哪里，做什么?它们是如何在正确的时间、正确的地点形成正确的部分的?
建立第一个“合成胚胎”模型是我们一步一步完成的过程。一开始，我们就知道胚胎干细胞可以在实验室里无限期地培养，当它们被注射到胚胎中时，它们可能对成年机体的任何组织都有贡献。挑战在于如何引导它们发育成一个完整的胚胎。除了胚胎干细胞外，我们还使用了两种胚胎外组织:一种形成胎盘，另一种是胚胎发育的囊。这些组织非常重要，因为它们向胚胎发送信号，使其在正确的时间和正确的地点发育其所有部分。
将代表这三种组织的干细胞结合起来说起来容易做起来难。我们必须找到一个所有三种不同类型的细胞都能生长并相互交流的环境。我们必须找到每种细胞类型的正确比例，并以正确的顺序添加它们。一旦我们确立了这些基本原则，干细胞就完成了剩下的工作:它们自我组织，通过连续的发育阶段，直到拥有跳动的心脏和大脑的基础。
我们取得成就的关键在于打破常规思维。大多数胚胎模型研究都集中在胚胎干细胞上，而没有考虑到胚胎外细胞的重要作用。我们混合了适当比例的胚胎和胚胎外干细胞。胚胎外细胞通过不同的方式向胚胎细胞传递信号，有化学信号，也有机械的“触摸”。我们的研究有助于理解这些信号事件。
我们正在开发一个类似的人类胚胎模型，以了解关键过程背后的机制，否则不可能研究。这一点很重要，因为绝大多数人类怀孕都是在这个发育阶段失败的，原因我们还不了解。它还将使我们能够确定在形成不同器官的过程中，使健康人体组织发育的因素。
创造新的“合成胚胎”让我们了解了很多胚胎构建自身的机制。我们了解了胚胎外组织如何引导胚胎干细胞沿着正确的途径信号形成正确的结构;当多层身体结构出现时，细胞如何在分隔间移动;以及这是如何正确地为神经形成创造条件的——在这个过程中，组织折叠形成神经管，进而形成大脑和脊髓。
当微小的胚胎植入母亲的子宫时，这个模型让我们能够在通常不为人知的阶段了解发育结构。我们的模型不需要植入来发育，所以它对我们来说是完全可见的，让我们可以看到胚胎在发育阶段的进展。这种可及性使我们能够操纵基因来了解它们在模型实验系统中的发育作用。
当然，从事这类工作需要激情和韧性。我在共产主义政权统治下的波兰长大，这意味着不允许旅行，不鼓励以不同的方式思考。社会上有巨大的压力要求我们顺从，我们很多人都反抗。这其中的一线希望是对独立思考的渴望，以及对挫折的坚持。这也把我塑造成了一个科学家。
当我在剑桥成立我的研究小组时，我建立了研究“发育黑箱”的方法——胚胎在着床时的发育。我的导师们在我读博期间不鼓励我从事这个研究，因为他们担心在这个“盒子”里很难发光。“但我被胚胎如何自我组织的问题深深吸引，所以我没有放弃，一点一点地，我们向前迈进了一步。”
我对所有年轻科学家的建议是，追随自己的内心。研究一个能激励你的话题，选择一个能支持你工作风格的顾问。在我看来，在实验室里指导年轻科学家很重要，但也要给他们空间去探索自己的个性。我的经验是，随着女性科学家在职业生涯中的进步，她们面临的挑战也在增加。在后期阶段，导师不仅要懂科学，还要懂得如何平衡科学与日常生活，包括组建家庭，这一点至关重要。
在我自己怀孕期间，当早期筛查显示异常时，我很震惊。取样的是胚胎外细胞，所以我等待羊膜穿刺术，它会取样落入羊水中的胎儿细胞。这些都是正常的，这让我安心了。这一经历使我开始研究镶嵌非整倍体——在这种情况下，在染色体正常的细胞旁边，胚胎细胞的染色体数量错误。令人难以置信的是，我们发现这些异常细胞可以被清除，而正常、健康的细胞可以弥补它们的缺失。出于某种原因，这种机制在构建胎盘的组织中并不起作用，我们仍在试图理解其中的原因和如何发生。
科学要求很高，它是一项艰苦的工作，它占用了你大部分清醒的时间。我通过看电影来转移注意力——我看了很多波兰、法国和丹麦的外国电影，还有纪录片和艺术电影。但当我想在另一种叙事中迷失自己时，我就看电视剧。我最近也转向园艺，在那里我可以鼓励其他生命形式的成功发展!
能直接了解新生命的起源是一种不可思议的感觉，也是一种特权。这就像发现了一个我们不知道存在的新星球。
有关这项研究的更多信息，请参见科学家培育具有大脑和跳动心脏的“合成”小鼠胚胎。
参考文献:“合成胚胎完成原肠形成到神经形成和器官形成”，作者:Gianluca Amadei, Charlotte E. Handford, Qiu Chengxiang, Joachim De Jonghe, Hannah Greenfeld, Martin Tran, Beth K. Martin, Dong-Yuan Chen, Alejandro Aguilera-Castrejon, Jacob H. Hanna, Michael Elowitz, Florian holfelder, Jay Shendure, David M. Glover和Magdalena Zernicka-Goetz, 2022年8月25日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 022 - 05246 - 3
